Mitsubishi A6M2 "Zero" Kiểu 21 cất cánh từ tàu sân bay Akagi để tấn công Trân Châu CảngBuồng lái chiếc A6M2 số hiệu đuôi "AI-154" do phi công Takeshi Hirano lái bị rơi trong trận không kích Trân Châu Cảng.Một chiếc Zero được các sĩ quan Mỹ khảo sát trên đảo Akutan ngày 11 tháng 7 năm 1942.

Chiếc Zero đầu tiên (trước kiểu A6M2) được đưa ra hoạt động vào tháng 7 năm 1940.[9] Vào ngày 13 tháng 9 năm 1940, Zero ghi được những chiến công không chiến đầu tiên khi 13 chiếc A6M2 do Trung úy Saburo Shindo dẫn đầu đã tấn công tốp máy bay của Trung Hoa Dân Quốc gồm 27 chiếc Polikarpov I-15 và I-16 do Liên Xô chế tạo, bắn rơi toàn bộ số máy bay này mà không bị thiệt hại. Trước khi được tái bố trí, trong vòng một năm những chiếc Zero đã bắn rơi được 99 máy bay Trung Quốc.[10] (Những nguồn khác cho là 266 chiếc[9]).

Lúc xảy ra cuộc tấn công Trân Châu Cảng, có 420 chiếc Zero hoạt động ở Thái Bình Dương. Kiểu 21 trang bị trên tàu sân bay là loại đối đầu với người Mỹ, hoạt động xa các tàu sân bay hơn là người ta nghĩ, với tầm hoạt động chiến đấu lên đến 2.600 km (1.600 dặm). Nhờ sự phối hợp tính cơ động xuất sắc và tầm bay rất xa, Zero dễ dàng đánh bại số máy bay hỗn tạp mà Đồng Minh gửi đến Thái Bình Dương vào năm 1941; trong khi tầm hoạt động cực xa giúp nó xuất hiện trên những mặt trận khác nhau, khiến cho các cấp chỉ huy Đồng Minh tin rằng chúng có số lượng lớn hơn nhiều con số thực.[11] Vì thế, Zero bắt đầu có được sự ngưỡng mộ lớn lao. Dù sao, Zero không thể đạt được ưu thế trên không tuyệt đối do sự phát triển những chiến thuật phù hợp và sự có mặt của những kiểu máy bay mới. Trong suốt Thế chiến II, Zero diệt được ít nhất 1.550 máy bay Mỹ.

Phi công "Ách" Nhật Bản Saburo Sakai mô tả khả năng chịu đựng tổn hại của máy bay Đồng Minh đời đầu là yếu tố ngăn chặn Zero trở thành kẻ thống lĩnh tuyệt đối như sau:

“

Tôi tự tin khả năng của mình có thể tiêu diệt chiếc Grumman và quyết định kết liễu máy bay đối phương chỉ với súng máy 7,7mm. Tôi tắt khẩu pháo 20 mm, rồi áp sát vào và nổ súng. Vì một lý do lạ lùng nào đó, cho dù tôi đã nả năm hay sáu trăm viên đạn thẳng vào chiếc Grumman, nó không rơi mà tiếp tục bay. Tôi thấy đây thật lạ lùng - chưa xảy ra bao giờ - và áp sát hơn nữa cho đến lúc gần như đưa tay ra chạm được vào chiếc Grumman. Tôi thật ngạc nhiên, đuôi và cánh lái của nó bị xé tan từng mảnh trông như miếng giẻ rách cũ. Với máy bay của hắn như thế, chả trách viên phi công không thể nào tiếp tục chiến đấu! Một chiếc Zero chịu đựng từng ấy viên đạn ắt bây giờ đã là một quả cầu lửa rồi.[12]

”

Được thiết kế để tấn công, Zero dành ưu tiên cho tầm xa, độ cơ động và hỏa lực đánh đổi lấy sự bảo vệ — hầu hết đều không có thùng nhiên liệu tự hàn kín hay vỏ giáp — nên nhiều chiếc Zero kèm theo phi công bị mất dễ dàng trong chiến đấu. Trong giai đoạn đầu của chiến cuộc Thái Bình Dương, người Nhật huấn luyện phi công của họ kỹ lưỡng hơn Đồng Minh. Do đó, việc tổn thất phi công nặng nề không lường trước tại Trận chiến Biển San Hô và Trận Midway làm cho họ rất khó được bù đắp.

Với sự nhanh nhẹn cực kỳ của Zero, phi công Đồng Minh nhận ra rằng chiến thuật không chiến thích hợp chống lại Zero là giữ khoảng cách bên ngoài tầm bắn và tấn công lúc lên cao hay bổ nhào. Bằng cách dùng tốc độ và cần tránh sai lầm chết người muốn lượn vòng theo chiếc Zero; với những khẩu pháo hay súng máy hạng nặng (0,50 caliber) có thể mang theo sau này, chỉ cần một phát nổ duy nhất cũng thường đủ hạ chiếc Zero. Những chiến thuật boom-and-zoom (bắn và dzọt) này được áp dụng thành công tại Mặt trận Trung Hoa-Miến Điện-Ấn Độ bởi Nhóm phi công Tình nguyện Hoa Kỳ (AVG: American Volunteer Group) của Đội Phi Hổ (Flying Tigers) chống lại những máy bay Nakajima Ki-27 và Ki-43 của Lục quân Nhật có độ cơ động tương đương. Phi công AVG được huấn luyện để khai thác ưu thế của những chiếc Curtiss P-40; rất chắc chắn, vũ khí mạnh, nhanh hơn khi bổ nhào và khi bay ngang ở cao độ thấp, và tốc độ lộn vòng tốt.

Một cách cơ động quan trọng khác được đặt tên là "Thach Weave", đặt theo tên người đã phát minh ra nó, lúc đó là Thiếu tá John S. "Jimmy" Thach. Nó đòi hỏi 2 máy bay sẽ bay song song cách nhau khoảng 60 m (200 ft). Khi một chiếc Zero bám theo đuôi một trong hai chiếc của đội bay, hai chiếc sẽ lượn vòng hướng vào nhau. Nếu chiếc Zero tiếp tục theo đuổi mục tiêu ban đầu, nó sẽ lọt vào tầm ngắm của chiếc kia. Chiến thuật này được dùng với kết quả mỹ mãn tại Trận chiến Biển San Hô và trận Midway, và sau đó tại quần đảo Solomon, giúp bù đắp cho sự yếu kém của những chiếc máy bay Mỹ cho đến khi những kiểu máy bay mới được đưa vào sử dụng.

Quân đội Mỹ tìm thấy nhiều đặc tính độc đáo của A6M khi họ thu được một chiếc trên đảo Akutan thuộc quần đảo Aleut, Alaska. Phi công Tadayoshi Koga bị lạc quá xa khỏi căn cứ và hy vọng đáp khẩn cấp xuống lãnh thổ Hoa Kỳ, nhưng máy bay bị lật trên đất mềm và ông ta bị tử thương vì gảy đốt sống cổ. Chiếc máy bay hầu như nguyên vẹn được chở đến Căn cứ Không lực North Island, San Diego. Các thử nghiệm được tiến hành sau đó trên chiếc máy bay được sửa chữa không những chỉ ra những ưu điểm, mà đồng thời cũng cho thấy những thiếu sót trong thiết kế và tính năng bay.[13]

Khi những chiếc Grumman F6F Hellcat, Vought F4U Corsair và Lockheed P-38 xuất hiện tại mặt trận Thái Bình Dương; A6M với động cơ yếu kém đã mất tính cạnh tranh. Trong không chiến với một chiếc F6F hay F4U, điểm mạnh duy nhất có thể nói về chiếc Zero trong giai đoạn này là, trong tay một phi công có kinh nghiệm, nó có thể cơ động tương đương với hầu hết các đối thủ.[11] Sự giảm sút số phi công Nhật Bản kỳ cựu cũng là yếu tố đáng kể góp vào thắng lợi của Đồng Minh.

Dù sao, cho đến cuối chiến tranh, trong những bàn tay giỏi, Zero vẫn đáng sợ. Do sự thiếu hụt động cơ máy bay công suất cao và những sự cố xảy ra cho những kiểu máy bay thay thế, Zero tiếp tục được sản xuất đến năm 1945, với hơn 11.000 chiếc thuộc tất cả các kiểu được chế tạo.